Pos terdepan melawan kanker: penanda universal hanya untuk kanker

ULASAN MINI

Pos terdepan melawan kanker: penanda universal hanya untuk kanker

Chengchen Qian1, Xiaolong Zou2, Wei Li1,3, Yinshan Li4, Wenqiang Yu5

1Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd, Shanghai 200233, Cina;2 Departemen Bedah Umum, Rumah Sakit Afiliasi Pertama Universitas Kedokteran Harbin, Harbin 150001, Tiongkok;3Shandong Epiprobe Medical Laboratory Co., Ltd, Heze 274108, Cina;Rumah Sakit Rakyat 4 Daerah Otonomi Ningxia Hui, Universitas Kedokteran Ningxia, Yinchuan 750002, Tiongkok;5Pusat Klinik Kesehatan Masyarakat Shanghai & Departemen Bedah Umum, Rumah Sakit Huashan & Institut Metastasis Kanker & Laboratorium Epigenetika RNA, Institut Ilmu Biomedis, Shanghai Medical College, Universitas Fudan, Shanghai 200032, Tiongkok

ABSTRAK

Kanker adalah penyebab utama kematian di seluruh dunia.Deteksi dini kanker dapat menurunkan angka kematian semua jenis kanker;namun, biomarker deteksi dini yang efektif masih kurang untuk sebagian besar jenis kanker.Metilasi DNA selalu menjadi target utama yang menarik karena metilasi DNA biasanya terjadi sebelum perubahan genetik lainnya dapat dideteksi.Saat menyelidiki ciri-ciri umum kanker menggunakan panduan baru yang mengatur urutan posisi untuk metilasi DNA, serangkaian penanda khusus kanker universal (UCOM) telah muncul sebagai kandidat kuat untuk deteksi dini kanker yang efektif dan akurat.Meskipun nilai klinis dari biomarker kanker saat ini berkurang karena sensitivitas dan/atau spesifisitas yang rendah, karakteristik unik UCOM memastikan hasil yang bermakna secara klinis.Validasi potensi klinis UCOM pada kanker paru-paru, serviks, endometrium, dan urothelial lebih lanjut mendukung penerapan UCOM pada berbagai jenis kanker dan berbagai skenario klinis.Faktanya, penerapan UCOM saat ini sedang diselidiki secara aktif dengan evaluasi lebih lanjut dalam deteksi dini kanker, diagnosis tambahan, kemanjuran pengobatan, dan pemantauan kekambuhan.Mekanisme molekuler yang digunakan UCOM untuk mendeteksi kanker adalah topik penting berikutnya yang harus diselidiki.Penerapan UCOM dalam skenario dunia nyata juga memerlukan implementasi dan penyempurnaan.

KATA KUNCI

Deteksi kanker;skrining kanker;Metilasi DNA;epigenetika kanker;biomarker kanker

Mengapa kita sangat membutuhkan yang baru biomarker?

Setelah memerangi kanker selama lebih dari satu abad, kanker masih menjadi ancaman biologis paling mematikan bagi umat manusia.Kanker masih menjadi masalah kesehatan global dengan perkiraan 19,3 juta kasus baru dan hampir 10 juta kematian pada tahun 20201. Pada tahun 2020, diperkirakan 4,6 juta kasus kanker baru didiagnosis di Tiongkok, yang merupakan 23,7% kasus kanker baru secara global menurut GLOBOCAN1.Selain itu, sekitar 3 juta kematian disebabkan oleh kanker di Tiongkok pada tahun 2020, yang merupakan 30% dari kematian terkait kanker global1.Statistik ini menunjukkan bahwa Tiongkok menduduki peringkat pertama dalam angka kejadian dan kematian akibat kanker.Selain itu, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun akibat kanker adalah 40,5%, yang 1,5 kali lebih rendah dibandingkan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun di Amerika Serikat2,3.Tingkat kelangsungan hidup yang relatif lebih rendah dan angka kematian yang lebih tinggi di Tiongkok dibandingkan di negara-negara dengan indeks pembangunan manusia yang lebih tinggi menunjukkan bahwa sistem pencegahan dan pengawasan kanker yang efisien dan hemat biaya sangat dibutuhkan.Deteksi dini kanker adalah salah satu elemen terpenting dalam sistem perawatan kesehatan.Deteksi dini kanker dapat meningkatkan prognosis dan kelangsungan hidup pada tahap awal pada hampir semua jenis kanker4.Strategi skrining yang berhasil telah menyebabkan penurunan yang signifikan dalam angka kejadian dan kematian akibat kanker serviks, payudara, kolorektal, dan prostat.

Namun, untuk mencapai deteksi dini kanker bukanlah tugas yang mudah.Menyelidiki biologi dan prognosis kanker dini, mengidentifikasi dan memvalidasi biomarker deteksi dini yang dapat diandalkan, dan mengembangkan teknologi deteksi dini yang mudah diakses dan akurat selalu menjadi hambatan terbesar dalam proses ini4.Deteksi kanker yang tepat dapat membedakan lesi jinak dan ganas, sehingga membantu menghindari prosedur yang tidak perlu dan memfasilitasi penanganan penyakit lebih lanjut.Strategi deteksi dini saat ini mencakup biopsi berbasis endoskopi, pencitraan medis, sitologi, immunoassay, dan tes biomarker5-7.Karena mengganggu dan mahal, biopsi berbasis endoskopi membawa beban berat sebagai prosedur medis utama yang bergantung pada tenaga profesional.Seperti halnya sitologi, kedua metode skrining ini bergantung pada profesional medis dan didasarkan pada penilaian pribadi dengan kinerja yang jauh dari ideal8.Sebaliknya, immunoassay sangat tidak akurat, mengingat tingginya angka positif palsu.Pencitraan medis, sebagai taktik penyaringan, memerlukan peralatan mahal dan teknisi khusus.Oleh karena itu, pencitraan medis sangat terbatas karena rendahnya aksesibilitas.Karena semua alasan ini, biomarker tampaknya menjadi pilihan yang lebih baik untuk mendeteksi kanker secara dini.

Korespondensi ke: Yinshan Li dan Wenqiang Yu

Email: liyinshan@nxrmyy.com and wenqiangyu@fudan.edu.cn

ID ORCID: https://orcid.org/0009-0005-3340-6802 dan

https://orcid.org/0000-0001-9920-1133

Diterima 22 Agustus 2023;diterima 12 Oktober 2023;

diterbitkan online 28 November 2023.

Tersedia di www.cancerbiomed.org

©2023 Biologi & Kedokteran Kanker.Kreatif Bersama

Lisensi Internasional Atribusi-NonKomersial 4.0

Biomarker saat ini dikategorikan sebagai protein, penanda mutasi DNA, penanda epigenetik, kelainan kromosom, penanda RNA yang berasal langsung dari tumor, atau fragmen tumor yang diperoleh secara tidak langsung dari cairan tubuh.Penanda protein adalah biomarker yang paling banyak diterapkan dalam skrining dan diagnosis kanker.Biomarker protein, sebagai biomarker skrining, dibatasi oleh kecenderungan untuk dipengaruhi oleh lesi jinak, yang menyebabkan diagnosis berlebihan dan pengobatan berlebihan, seperti yang telah dilaporkan untuk α-fetoprotein dan antigen spesifik prostat (PSA)9,10.Penanda RNA mencakup pola ekspresi genetik dan penanda RNA non-coding lainnya. Kombinasi penanda RNA ekspresi genetik dapat dideteksi menggunakan sampel urin, yang sensitivitasnya jauh dari memuaskan (60%) untuk tumor primer, dan deteksinya dapat dipengaruhi oleh sifat degradasi RNA yang mudah di lingkungan normal11.Penanda genetik dan epigenetik menghadapi masalah prevalensi tumor dan keterbatasan jenis kanker.

Metilasi DNA telah menjadi kandidat kuat sebagai biomarker deteksi dini sejak pertama kali dikaitkan dengan kanker oleh Feinberg pada tahun 198312. Penyimpangan metilasi DNA diamati pada semua tahap kanker, sejak tahap prakanker.Hipermetilasi DNA yang menyimpang biasanya terjadi di pulau CpG pada promotor gen untuk melawan penekan tumor13,14.Penelitian juga menunjukkan bahwa hipermetilasi DNA yang abnormal terlibat dalam peningkatan regulasi regulator perkembangan15.Lembah metilasi DNA, yang umumnya dikaitkan dengan pengatur perkembangan dan kanker hipermetilasi, mungkin mengubah mode ekspresi gen ke mode bergantung pada metilasi DNA yang lebih stabil dan mengurangi koneksi ke histone termetilasi H3K27me3 dan protein polycomb terkait16,17.

Di antara sejumlah besar penanda metilasi DNA yang dipublikasikan, beberapa telah berhasil memulai debutnya di pasar;namun, penanda metilasi DNA dan panel diagnostik yang dikomersialkan saat ini belum sepenuhnya membuka potensi deteksi dini kanker karena berbagai alasan18.Meskipun sebagian besar menunjukkan kinerja yang dapat diterima menggunakan informasi basis data, biomarker ini biasanya berkinerja kurang ideal di dunia nyata karena fakta bahwa sampel di dunia nyata seringkali lebih kompleks dan tidak mewakili sampel yang dipilih dalam basis data.Deteksi dini metilasi multi-kanker berbasis pengurutan generasi berikutnya telah terbukti memiliki sensitivitas masing-masing sebesar 16,8% dan 40,4% pada kanker stadium I dan II19.Tes deteksi dini memerlukan stabilitas yang lebih baik dan biomarker yang lebih akurat.

Penemuan penanda khusus kanker (UCOM) universal menggunakan guide positioning sequencing (GPS)

Meskipun penelitian kanker telah dilakukan selama puluhan tahun, pencegahan dan pengobatan yang memuaskan belum terwujud.Metodologi baru diperlukan untuk memungkinkan para peneliti mengevaluasi kanker secara menyeluruh.Selama 23 tahun terakhir, 6 ciri kanker, seperti menghindari apoptosis, invasi jaringan & metastasis, dll., telah diperluas menjadi 14 dengan memasukkan fitur-fitur seperti pemrograman ulang epigenetik nonmutasional dan mikrobioma polimorfik20,21.Semakin banyak rincian mengenai kanker terungkap, semakin banyak perspektif yang diperkenalkan terhadap penelitian kanker.Penelitian kanker secara bertahap memasuki era baru dalam dua arah (kesamaan dan individualitas).Dengan perkembangan onkologi presisi dalam beberapa tahun terakhir, fokus penelitian kanker condong ke arah terapi bertarget individual dan heterogenitas kanker22.Oleh karena itu, biomarker kanker yang baru-baru ini diidentifikasi berfokus terutama pada jenis kanker tertentu, seperti kanker serviks PAX623 dan BMP3 untuk kanker kolorektal24.Kinerja biomarker khusus untuk jenis kanker ini bervariasi, namun individu yang rentan masih belum dapat menjalani skrining untuk semua jenis kanker secara bersamaan karena keterbatasan perolehan sampel biologis dan tingginya biaya.Akan ideal jika kita dapat mengidentifikasi biomarker tunggal yang kuat dan efektif untuk semua jenis kanker pada tahap awal.

Untuk mencapai tujuan ideal tersebut, kandidat biomarker yang lebih baik harus dipilih dari daftar jenis biomarker potensial.Penyimpangan metilasi DNA, di antara semua profil genetik dan epigenetik, diketahui berhubungan dengan kanker dan merupakan kelainan terkait kanker yang paling awal, atau bahkan yang pertama, yang terjadi secara kronologis.Penyelidikan metilasi DNA dimulai sejak dini, namun terhambat oleh kurangnya metode penelitian.Di antara 28 juta situs CpG yang berpotensi termetilasi dalam genom, sejumlah yang dapat dikelola harus dideteksi dan diselaraskan dengan genom untuk lebih memahami tumorigenesis.Pengurutan bisulfit genom utuh (WGBS), yang dianggap sebagai standar emas pengurutan metilasi DNA, hanya dapat mencakup 50% Cs dalam sel kanker karena sifat pengobatan bisulfit yang memecah fragmen DNA dan menurunkan kompleksitas genom selama proses. transformasi Cs-ke-Ts25.Metode lain, seperti chip 450k, hanya mencakup 1,6% metilasi genom.Berdasarkan 450 ribu data, panel deteksi metilasi DNA memiliki sensitivitas 35,4% untuk 6 jenis kanker stadium I26.Keterbatasan jenis kanker, kinerja buruk, dan kebisingan yang dihasilkan oleh metode deteksi dalam proses analitik telah menjadi kendala terbesar bagi panel deteksi pan-kanker.

Untuk menyelidiki lebih baik pola epigenetik sel selama tumorigenesis dan metastasis, kami mengembangkan GPS unik untuk deteksi metilasi DNA seluruh genom, yang mencakup hingga 96% situs CpG dalam 0,4 miliar pembacaan25.GPS adalah metode pengurutan bilateral menggunakan ujung 3′ fragmen DNA metil-sitosin yang tidak dapat dikonversi setelah perlakuan bisulfit yang memandu penyelarasan perhitungan metilasi DNA ujung 5′ melalui pengurutan ujung berpasangan (Gambar 1)25.Untai pemandu metil-sitosin, bertindak sebagai untai templat, membantu penyelarasan wilayah GC tinggi yang memulihkan data pengurutan yang paling banyak ditinggalkan dalam WGBS tradisional.Fitur cakupan GPS yang tinggi menyediakan sejumlah besar informasi metilasi DNA, yang memungkinkan kita memeriksa profil metilasi kanker dengan resolusi yang jauh lebih tinggi di wilayah yang sebelumnya kurang diselidiki.

GPS memberi kita alat yang ampuh untuk menyelidiki homogenitas kanker, yang dapat menyederhanakan penelitian kanker dan berpotensi menemukan penjelasan universal untuk tumorigenesis dan metastasis.Saat menganalisis data GPS garis sel kanker, sebuah fenomena unik sering ditemui.Ada sejumlah daerah yang tampak mengalami hipermetilasi secara tidak normal pada berbagai jenis sampel kanker.Temuan tak terduga ini kemudian divalidasi untuk dijadikan UCOM.Lebih dari 7.000 sampel dari 17 jenis kanker dalam database The Cancer Genome Atlas (TCGA) telah dianalisis, di antaranya kami mengidentifikasi UCOM pertama, HIST1H4F, gen terkait histone yang mengalami hipermetilasi pada semua jenis kanker27.Serangkaian UCOM kemudian ditemukan dan divalidasi dalam database TCGA, database Gene Expression Omnibus (GEO), dan sampel klinis dunia nyata.Sampai sekarang, HIST1H4F, PCDHGB7, dan SIX6 telah ditemukan dan divalidasi sebagai UCOM.Penemuan UCOM yang tak terduga menawarkan jawaban yang kuat terhadap perlunya deteksi dini kanker.UCOM memberikan solusi untuk deteksi penanda tunggal beberapa jenis kanker.

Karakteristik UCOM

Setelah validasi, UCOM telah terbukti menunjukkan empat karakteristik utama yang memungkinkan UCOM melampaui kemanjuran biomarker saat ini (Gambar 2).

Unik untuk keganasan

UCOM unik untuk lesi kanker atau prakanker dan tidak terpengaruh oleh perubahan fisiologis normal.Beberapa penanda terkait kanker yang telah diterapkan secara luas dalam deteksi dini dan/atau skrining telah menyebabkan diagnosis berlebihan.Peningkatan kadar PSA, alat skrining yang terakreditasi secara klinis, juga terdeteksi pada kondisi jinak, seperti hiperplasia prostat dan prostatitis10.Diagnosis yang berlebihan dan pengobatan yang berlebihan menyebabkan penurunan kualitas hidup akibat komplikasi usus, saluran kemih, dan seksual28.Biomarker lain yang berbasis protein dan banyak digunakan dalam konteks klinis, seperti CA-125, tidak memberikan manfaat yang signifikan jika terjadi diagnosis dan pengobatan yang berlebihan29.Tingginya spesifisitas UCOM untuk penyakit ganas dapat menghindari kelemahan ini.UCOM, PCDHGB7, secara efisien membedakan lesi intraepitel skuamosa tingkat tinggi (HSIL) dan kanker serviks dari sampel normal dan lesi intraepitel skuamosa tingkat rendah (LSIL), sementara sebagian besar biomarker lainnya hanya dapat membedakan kanker serviks dari sampel normal30.Meskipun PCDHGB7 tidak mendeteksi perbedaan yang signifikan antara endometrium normal dan hiperplasia endometrium, perbedaan signifikan terdeteksi antara endometrium normal dan hiperplasia atipikal, dan perbedaan yang lebih besar terdeteksi antara endometrium normal dan kanker endometrium (EC) berdasarkan PCDHGB731.UCOM unik untuk lesi ganas dalam database dan sampel klinis.Dari sudut pandang pasien, UCOM yang unik mengurangi ambang batas untuk memahami indikasi kompleks dari berbagai biomarker tidak stabil yang berkinerja buruk dan kecemasan terkait selama proses evaluasi.Dari sudut pandang dokter, UCOM yang unik membedakan keganasan dari lesi jinak, sehingga membantu dalam triase pasien dan mengurangi prosedur medis yang tidak perlu dan pengobatan yang berlebihan.Oleh karena itu, UCOM yang unik mengurangi redundansi sistem medis, meringankan tekanan sistem, dan menyediakan lebih banyak sumber daya medis bagi mereka yang membutuhkan.

Gambar 1 Skema alur kerja GPS untuk deteksi metilasi DNA25.Garis abu-abu: masukkan urutan DNA;garis merah: DNA diolah dengan DNA polimerase T4, menggantikan sitosin dengan 5′-metilsitosin di ujung 3′ masukan;biru C dengan Me: sitosin termetilasi;biru C: sitosin yang tidak termetilasi;T kuning: timin25.

Semua atau tidak

UCOM hanya terdapat pada sel kanker dan terdeteksi secara stabil di hampir semua sel kanker.HIST1H4F divalidasi menjadi hipermetilasi di hampir semua jenis tumor tetapi tidak pada sampel normal27.Demikian pula, PCDHGB7 dan SIX6 juga telah terbukti mengalami hipermetilasi pada semua sampel tumor tetapi tidak pada sampel normal.Karakteristik unik ini secara signifikan meningkatkan kinerja UCOM sehubungan dengan batas deteksi dan sensitivitas.Hanya 2% sel kanker yang dapat dibedakan dalam sampel, menjadikan UCOM sebagai biomarker yang jauh lebih sensitif dibandingkan sebagian besar biomarker yang ada30. Sebagai biomarker yang digunakan untuk mendeteksi kanker kolorektal, mutasi KRAS hanya terdapat pada sekitar 36% kasus kanker kolorektal, menunjukkan potensi diagnostik yang buruk33.Rendahnya prevalensi mutasi KRAS pada kanker kolorektal membatasi KRAS dalam kombinasi dengan biomarker lain.Faktanya, kombinasi biomarker mungkin tampak menjanjikan pada awalnya, namun tidak selalu memberikan hasil yang memuaskan meskipun menunjukkan gangguan yang jauh lebih besar dalam analisis deteksi dan biasanya melibatkan prosedur eksperimen yang lebih rumit.Sebaliknya, PCDHGB7 dan UCOM lainnya ada pada semua jenis kanker.UCOM mendeteksi komponen kanker dalam berbagai jenis sampel kanker dengan sangat presisi sekaligus menghilangkan proses analisis peredam bising yang rumit.Tidak sulit untuk mendeteksi kanker dalam sampel yang melimpah, namun sangat menantang untuk mendeteksi kanker dalam sampel yang kecil.UCOM mampu mendeteksi sejumlah kecil kanker.

Gambar 2 Karakteristik UCOM.

Deteksi kanker sebelum perubahan patologis

UCOM dapat dideteksi pada tahap pra-kanker sebelum terjadi perubahan patologis.Sebagai biomarker epigenetik, kelainan UCOM terjadi pada tahap lebih awal dibandingkan kelainan fenotipik dan dapat dideteksi melalui tumorigenesis, perkembangan, dan metastasis34,35.Sensitivitas UCOM dari waktu ke waktu meningkatkan kinerja UCOM dalam mendeteksi kanker stadium awal dan lesi pra-kanker.Deteksi dini kanker berdasarkan biopsi dan sitologi bisa jadi sulit bahkan bagi ahli patologi yang paling berpengalaman sekalipun.Biopsi tunggal yang diperoleh melalui kolposkopi telah dilaporkan positif pada 60,6% sampel HSIL+.Biopsi tambahan diperlukan pada lesi multipel untuk meningkatkan sensitivitas36.Sebaliknya, UCOM, PCDHGB7, memiliki sensitivitas sebesar 82% untuk sampel HSIL+, melebihi sensitivitas biopsi dan sebagian besar biomarker30.Penanda metilasi, FAM19A4, memiliki sensitivitas 69% untuk CIN2+, yang serupa dengan sitologi, namun tidak dapat membedakan CIN1 dari sampel normal37.UCOM telah terbukti menjadi biomarker deteksi dini yang jauh lebih sensitif.Dibandingkan dengan ahli patologi berbasis pengalaman, UCOM memiliki sensitivitas deteksi yang lebih unggul untuk kanker stadium awal, yang pada gilirannya berkontribusi terhadap peningkatan prognosis dan kelangsungan hidup kanker30.Selain itu, UCOM menawarkan platform deteksi yang dapat diakses oleh area yang tidak memiliki ahli patologi berpengalaman dan sangat meningkatkan efisiensi deteksi.Dengan prosedur pengambilan sampel dan deteksi yang seragam, deteksi UCOM menghasilkan hasil yang stabil dan mudah diinterpretasikan yang lebih sesuai dengan protokol skrining yang memerlukan lebih sedikit personel profesional dan sumber daya medis.

Mudah dideteksi

Metode deteksi metilasi DNA saat ini rumit dan memakan waktu.Sebagian besar metode memerlukan transformasi bisulfit, yang menyebabkan penurunan kualitas sampel dan kemungkinan menghasilkan hasil yang tidak stabil dan tidak akurat.Reproduksibilitas yang buruk yang disebabkan oleh pengobatan bisulfit berpotensi menimbulkan kebingungan bagi dokter dan pasien dan selanjutnya mengganggu strategi tindak lanjut dan/atau pengobatan.Oleh karena itu, kami selanjutnya memodifikasi metode deteksi UCOM untuk menghindari perlakuan bisulfit yang bermasalah pada sampel, mengakomodasi persyaratan aplikasi klinis, dan meningkatkan aksesibilitas.Kami mengembangkan metode baru menggunakan enzim restriksi sensitif-metilasi yang dikombinasikan dengan PCR kuantitatif fluoresen real-time (Me-qPCR) untuk mengukur status metilasi UCOM dalam waktu 3 jam menggunakan prosedur penanganan yang mudah (Gambar 3).Me-qPCR dapat menampung beberapa jenis sampel, seperti pengumpulan cairan tubuh secara klinis dan sampel urin yang dikumpulkan sendiri.Sampel klinis yang dikumpulkan dapat diproses, disimpan, dan dengan mudah dilanjutkan ke deteksi menggunakan ekstraksi DNA standar dan otomatis.DNA yang diekstraksi kemudian dapat langsung diterapkan ke platform Me-qPCR untuk menghasilkan reaksi satu pot dan hasil kuantifikasi keluaran.Setelah analisis hasil sederhana menggunakan model diagnostik yang dipasang dan divalidasi untuk jenis kanker tertentu, penentuan akhir hasil deteksi UCOM diinterpretasikan dan disajikan sebagai nilai semi-kuantitatif.Platform Me-qPCR mengungguli pirosequencing bisulfit tradisional dalam deteksi UCOM sekaligus menghemat 3 jam konversi bisulfit, menurut protokol kit EZ DNA Methylation-Gold.Platform deteksi metilasi yang inovatif menjadikan deteksi UCOM lebih stabil, lebih akurat, dan lebih mudah diakses30.

Gambar 3 Proses deteksi UCOMs.Jenis sampel mencakup BALF yang diambil secara profesional, sikat Pap, dan/atau urin yang dikumpulkan sendiri.Proses ekstraksi DNA dapat diakomodasi pada ekstraktor otomatis yang produknya dapat langsung dideteksi oleh qPCR.

Penerapan UCOM

Kanker paru-paru

Kanker paru-paru merupakan kanker kedua yang paling sering didiagnosis dan paling mematikan di seluruh dunia, mencakup 11,4% kasus baru dan 18,0% kematian baru1.Di antara seluruh diagnosis, 85% adalah kanker paru-paru bukan sel kecil (NSCLC) dan 15% adalah kanker paru-paru sel kecil (SCLC), yang memiliki tingkat keganasan lebih tinggi38.Pemindaian tomografi komputer dosis rendah (LDCT) adalah metode skrining kanker paru-paru yang direkomendasikan saat ini dan telah terbukti meningkatkan deteksi dini dan mengurangi angka kematian6;namun, karena spesifisitas yang rendah dan aksesibilitas yang buruk, LDCT belum menjadi metode skrining yang memuaskan, seperti halnya penanda kanker umum lainnya, seperti CEA39.Biaya dan potensi kesalahan diagnosis dan kesalahan diagnosis pada strategi skrining LDCT menghambat kemajuan promosi skrining kanker paru40.HIST1H4F, sebuah UCOM, memiliki potensi besar sebagai biomarker deteksi dini pada sampel cairan bronchoalveolar (BALF)27.HIST1H4F mengalami hipermetilasi pada adenokarsinoma paru dan karsinoma sel skuamosa paru, dengan spesifisitas deteksi 96,7% dan sensitivitas 87,0% (Gambar 4A), dan kinerja luar biasa untuk kanker stadium I27.HIST1H4F memiliki spesifisitas 96,5% dan sensitivitas 85,4% untuk NSCLC, serta masing-masing 96,5% dan 95,7% untuk SCLC27.Selain itu, sampel dari delapan jenis kanker lainnya, termasuk kanker pankreas dan kolorektal, telah memvalidasi bahwa HIST1H4F mengalami hipermetilasi pada kedelapan jenis tersebut27.

Kanker serviks

Kanker serviks merupakan kanker keempat yang paling sering didiagnosis dan penyebab utama keempat kematian akibat kanker pada wanita pada tahun 2020, menyumbang 3,1% kasus baru dan 3,4% kematian terkait kanker secara global1.Untuk menghilangkan kanker serviks pada tahun 2030, sesuai usulan WHO, deteksi dini kanker serviks merupakan suatu keharusan.Jika terdeteksi pada tahap awal, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun mencapai 92% pada kanker serviks invasif41.Pedoman American Cancer Society (ACS) menyarankan tes sitologi serviks, tes HPV primer, atau tes untuk skrining42.Sitologi serviks bersifat invasif dan hanya dapat mendeteksi 63,5% kasus CIN2+37.

Sebaliknya, PCDHGB7 memiliki kinerja yang jauh lebih baik dengan menggunakan Pap smear dan cairan vagina, dan secara efisien dapat membedakan HSIL dari LSIL pada tahap yang sangat awal.PCDHGB7 sendiri memiliki sensitivitas 100,0% dan spesifisitas 88,7% untuk kanker serviks (Gambar 4B), serta sensitivitas 82,1% dan spesifisitas 88,7% untuk sampel HSIL+30.PCDHGB7 juga memiliki sensitivitas 90,9% dan spesifisitas 90,4% pada sampel sekresi vagina untuk kanker serviks, yang lebih mudah dikumpulkan30.Bila dikombinasikan dengan tes HPV risiko tinggi (jam) atau Tes Sitologi Thinprep (TCT), PCDHGB7 memiliki peningkatan sensitivitas sebesar 95,7% dan spesifisitas 96,2%, secara signifikan melampaui tes hrHPV (20,3%), TCT (51,2%). ), dan gabungan keduanya (57,8%) untuk kanker serviks30.PCDHGB7 juga telah terbukti mengalami hipermetilasi pada 17 jenis kanker dari database TCGA, yang menunjukkan kesesuaiannya dengan keluarga UCOM30.

Gambar 4 UCOM telah divalidasi pada empat jenis kanker dalam studi klinis skala besar.A. Kinerja HIST1H4F, sebuah UCOM, dalam deteksi kanker paru-paru sebanyak 508 sampel.B. Kinerja PCDHGB7, salah satu UCOM, dalam deteksi kanker serviks sebanyak 844 sampel.C. Kinerja PCDHGB7, sebuah UCOM, dalam deteksi kanker endometrium dari 577 sampel sikat Pap dan Tao endometrium.D. Kinerja SIX6, sebuah UCOM, dalam deteksi kanker urothelial sebanyak 177 sampel.

EC

EC adalah salah satu kanker sistem reproduksi wanita yang paling umum terjadi di seluruh dunia, dengan perkiraan 4,2 juta kasus baru dan 1% kematian terkait kanker setiap tahunnya1.Dengan keberhasilan diagnosis pada stadium awal, EC dapat disembuhkan dan memiliki tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 95% untuk kanker stadium I.Pasien yang menunjukkan gejala, seperti perdarahan uterus abnormal, menerima evaluasi klinis berkala dan menjalani prosedur biopsi yang invasif dan menyakitkan, meskipun hanya 5% –10% yang akhirnya mengembangkan EC43.Ultrasonografi transvaginal, sebagai metode deteksi yang umum, sangat tidak dapat diandalkan karena ketidakmampuannya membedakan perubahan endometrium jinak dan ganas dan tingginya angka positif palsu44.

Perbandingan paralel serum CA-125, biomarker EC yang diterapkan secara luas, dan PCDHGB7 telah dilakukan.Serum CA-125 memiliki sensitivitas 24,8%, yang menunjukkan bahwa CA-125 merupakan penanda EC yang tidak memadai meskipun spesifisitasnya 92,3%31.Deteksi PCDHGB7 menggunakan sampel sikat Pap menghasilkan sensitivitas 80,65% dan spesifisitas 82,81% untuk tahap Ecatall, sedangkan sikat Tao memiliki sensitivitas 61,29% dan spesifisitas 95,31%31.Model diagnostik PCDHGB7, berdasarkan Me-qPCR, menghasilkan sensitivitas 98,61%, spesifisitas 60,5%, dan akurasi keseluruhan 85,5%, menggunakan sampel kuas Pap dan Tao (Gambar 4C)31.

Kanker Urothelial

Kanker urothelial, yang terdiri dari kanker kandung kemih, panggul ginjal, dan ureter, merupakan kanker ketujuh yang paling sering didiagnosis pada tahun 2020 di seluruh dunia, menyebabkan 5,2% kasus baru dan 3,9% kematian1.Kanker urothelial, yang lebih dari 50% di antaranya adalah kanker kandung kemih, merupakan kanker keempat yang paling sering didiagnosis di Amerika Serikat pada tahun 2022, mencakup 11,6% dari kasus baru yang didiagnosis3.Sekitar 75% kanker kandung kemih diklasifikasikan sebagai kanker kandung kemih invasif non-otot yang terbatas pada mukosa atau submukosa45.Biopsi sistoskopi adalah standar emas untuk mendiagnosis kanker urothelial yang dilakukan dengan hibridisasi fluoresensi in situ (FISH) dan tes sitologi.IKAN dan sitologi memiliki kinerja diagnostik yang buruk, dan sistoskopi bersifat intrusif dan memiliki risiko hilangnya mikrolesi, salah mengartikan lesi, dan berpotensi menyebabkan penyebaran atau kekambuhan kanker46.UCOM yang telah divalidasi sebelumnya, PCDHGB7, juga terbukti mengalami hipermetilasi pada kanker urothelial, dengan area di bawah kurva 0,86, menunjukkan potensi kemampuan diagnostik30.Untuk lebih memvalidasi lebih banyak UCOM dan mengakomodasi lebih banyak jenis sampel dengan lebih baik, SIX6, sebuah UCOM baru, diperiksa dan menunjukkan potensi diagnostik yang sangat baik dalam deteksi dini kanker urothelial menggunakan sampel urin pada platform Me-qPCR.Deteksi SIX6 menggunakan sampel urin menunjukkan sensitivitas kompetitif sebesar 86,7% dan spesifisitas 90,8% (Gambar 4D), sekaligus non-invasif dan mudah diperoleh32.Potensi SIX6 dalam pemantauan metastasis dan evaluasi kemanjuran pengobatan saat ini sedang diselidiki.

Masa depan dan tantangannya

UCOM memiliki kinerja yang kuat dalam potensi diagnostik berbagai jenis kanker, namun masih banyak pekerjaan yang harus dilakukan.Kami telah memperluas daftar UCOM dan secara aktif memvalidasi UCOM pada lebih banyak jenis kanker, termasuk kanker yang biasanya sulit dideteksi.Hasil validasi dari database TCGA semakin menguatkan penerapan UCOM pada lebih banyak jenis kanker dan lebih banyak situasi.Dalam penyelidikan awal, UCOM telah terbukti memiliki potensi diagnostik yang kuat untuk kolangiokarsinoma dan adenokarsinoma pankreas, yang hampir tidak mungkin didiagnosis pada tahap awal dengan metode skrining saat ini32,47.Kemampuan untuk mendeteksi kanker langka dengan UCOM dapat dimanfaatkan dengan sirkulasi DNA tumor (ctDNA) melalui platform biopsi cair yang ditingkatkan48.Sebuah penelitian yang melibatkan panel deteksi pan-kanker berbasis DNA plasma menghasilkan sensitivitas sebesar 57,9%49.Meskipun spesifisitasnya tinggi, kinerja secara keseluruhan menunjukkan bahwa masih ada ruang untuk perbaikan.

Karakteristik unik UCOM juga mendukung penyelidikan potensi UCOM dalam evaluasi kemanjuran pengobatan dan pemantauan kekambuhan.Menurut Kriteria Evaluasi Respons pada Tumor Padat (RECIST), pencitraan medis adalah metodologi yang direkomendasikan untuk pemantauan kekambuhan dan evaluasi kemanjuran pengobatan, sedangkan penanda tumor hanya digunakan untuk penilaian50.Namun pada kenyataannya, pendekatan pencitraan sangat dipengaruhi oleh frekuensi dan waktu, sehingga membuat pasien menghadapi risiko dan biaya yang lebih tinggi51,52.SIX6 telah divalidasi sebagai prediktor metastasis kanker payudara32.Pemantauan ctDNA berbasis biopsi cair memungkinkan pengawasan real-time terhadap sisa penyakit minimal beberapa bulan sebelum deteksi radiologis, idealnya menunda dan mencegah perkembangan kanker terkait kekambuhan53.Hasil awal menunjukkan bahwa UCOM mencerminkan tingkat hipermetilasi kanker secara real time segera setelah operasi dan pengobatan32.Sensitivitas tinggi yang ditunjukkan oleh UCOM dan penerapannya dalam berbagai jenis sampel non-intrusif memungkinkan UCOM berfungsi sebagai biomarker pemantauan kekambuhan yang tepat sambil mempertahankan kepatuhan pasien yang tinggi.

Pada saat yang sama, aksesibilitas masyarakat terhadap tes ini merupakan masalah besar lainnya yang memerlukan upaya tambahan.Meskipun kolaborasi deteksi UCOM telah diadopsi di lebih banyak rumah sakit dengan harapan dapat memberikan manfaat bagi lebih banyak pasien, deteksi dan pemeriksaan pro bono telah dilakukan secara aktif di pedesaan Tiongkok.UCOM memerlukan peningkatan aksesibilitas agar memenuhi syarat sebagai alat skrining yang layak, terutama untuk daerah tertinggal.

Meskipun hasil aplikasi UCOM dalam deteksi dini cukup menjanjikan, masih banyak hal yang belum diketahui tentang UCOM.Dengan eksplorasi aktif, diperlukan penelitian tambahan tentang mengapa UCOM secara universal terdapat pada kanker.Mekanisme regulasi epigenetik yang mendasari UCOM layak untuk diselidiki lebih lanjut, yang dapat membenarkan arah baru dalam terapi kanker.Kembali ke interaksi antara homogenitas dan heterogenitas tumor, kami tertarik pada mengapa UCOM bisa menjadi pengecualian terhadap sebagian besar biomarker kanker yang terkait erat dengan jenis kanker tertentu.Peran penyimpangan metilasi DNA yang diidentifikasi UCOM dalam tumorigenesis, perkembangan tumor, dan metastasis belum ditentukan dalam proses kehilangan dan mendapatkan kembali identitas sel dan memerlukan pemeriksaan menyeluruh.Ketertarikan utama lainnya terletak pada ruang lingkup penggabungan sifat homogenitas UCOM dengan penanda unik jaringan dengan harapan mendekati deteksi jejak kanker yang tepat dan identifikasi asal jaringan tumor dengan cara yang sebaliknya.UCOM dapat menjadi alat yang ideal untuk mencegah kanker, mendeteksi kanker, dan berpotensi mempertahankan serta menghilangkan kanker.

Berikan dukungan

Pekerjaan ini didukung oleh National Key R&D Program of China (Hibah No. 2022BEG01003), National Natural Science Foundation of China (Hibah No. 32270645 dan 32000505), Hibah dari Komisi Kesehatan Provinsi Heilongjiang (Hibah No. 2020-111) , dan Hibah dari Institut Sains dan Teknologi Heze (Hibah No. 2021KJPT07).

Pernyataan konflik kepentingan

Wei Li adalah Direktur Litbang untuk Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd. Wenqiang Yu menjabat di Dewan Penasihat Ilmiah Epiprobe.W. Yu dan Epiprobe telah menyetujui paten yang tertunda terkait dengan pekerjaan ini.Semua penulis lain menyatakan tidak ada kepentingan bersaing.

Kontribusi penulis

Menyusun dan merancang proyek: Chengchen Qian dan Wenqiang Yu.

Menulis makalah: Chengchen Qian.

Membuat ilustrasinya: Chengchen Qian.

Meninjau dan mengedit naskah: Xiaolong Zou, Wei Li, Yinshan Li dan Wenqiang Yu.

Referensi

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, LaversanneM, Soerjomataram I, Jemal A, dkk.Statistik Kanker Global 2020: Perkiraan GLOBOCAN

insiden dan kematian di seluruh dunia untuk 36 kanker di 185 negara.Klinik Kanker J CA.2021;71: 209-49.

2. Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, ​​He S, dkk.Statistik kanker di Tiongkok dan Amerika Serikat, 2022: profil, tren, dan determinannya.Chin MedJ (Inggris).2022;135: 584-90.

3. Siegel RL, Miller KD, WagleNS, JemalA.Statistik kanker, 2023. CA Cancer J Clin.2023;73:17-48.

4. Crosby D, BhatiaS, Brindle KM, Coussens LM, Dive C, Emberton M, dkk.Deteksi dini penyakit kanker.Sains.2022;375: eaay9040.

5. Ladabaum U, Dominitz JA, KahiC, Schoen RE.Strategi untuk

skrining kanker kolorektal.Gastroenterologi.2020;158: 418-32.

6. Tanoue LT, Tanner NT, Gould MK, Silvestri GA.Skrining kanker paru-paru.Am J Respir Crit Care Med.2015;191: 19-33.

7. Bouvard V, WentzensenN, Mackie A, Berkhof J, BrothertonJ, Giorgi-Rossi P, dkk.Perspektif IARC tentang skrining kanker serviks.N EnglJ Med.2021;385: 1908-18.

8. Xue P, Ng MTA, QiaoY.Tantangan kolposkopi untuk skrining kanker serviks di LMIC dan solusinya dengan kecerdasan buatan.Kedokteran BMC.2020;18: 169.

9. Johnson P, Zhou Q, Dao DY, Lo YMD.Mengedarkan biomarker dalam diagnosis dan pengurusan karsinoma hepatoselular.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2022;19: 670-81.

10. Van PoppelH, Albreht T, Basu P, HogenhoutR, CollenS, Roobol M. Serum deteksi dini kanker prostat berbasis PSA di Eropa dan global: masa lalu, sekarang dan masa depan.Nat Rev Urol.2022;19:

562-72.

11. HolyoakeA, O'Sullivan P, Pollock R, T Terbaik, Watanabe J, KajitaY,

dkk.Pengembangan tes urin RNA multipleks untuk deteksi dan stratifikasi karsinoma sel transisi kandung kemih.Klinik Kanker Res.2008;14:742-9.

12. Feinberg AP, Vogelstein B. Hipometilasi membedakan gen beberapa kanker pada manusia dari gen normalnya.Alam.1983;301: 89-92.

13. Ng JM, Yu J. Promotor hipermetilasi gen penekan tumor sebagai biomarker potensial pada kanker kolorektal.IntJ Mol Sci.2015;16: 2472-96.

14. Esteller M. Epigenomik kanker: metilom DNA dan peta modifikasi histon.Nat Rev Genet.2007;8: 286-98.

15. Nishiyama A, Nakanishi M. Menavigasi lanskap metilasi DNA kanker.Tren Genet.2021;37: 1012-27.

16. Xie W, Schultz MD, ListerR, Hou Z, Rajagopal N, Ray P, dkk.Analisis epigenomik diferensiasi multilineage sel induk embrionik manusia.Sel.2013;153: 1134-48.

17. Li Y, Zheng H, Wang Q, Zhou C, WeiL, Liu X, dkk.Analisis genom mengungkapkan peran Polycomb dalam mendorong hipometilasi lembah metilasi DNA.Biol Genom.2018;19:18.

18. Koch A, JoostenSC, Feng Z, de Ruijter TC, DrahtMX, MelotteV,

dkk.Analisis metilasi DNA pada kanker: lokasi ditinjau kembali.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 459-66.

19. KleinEA, Richards D, Cohn A, TummalaM, Lapham R, Cosgrove D, dkk.Validasi klinis dari tes deteksi dini multikanker berbasis metilasi yang ditargetkan menggunakan set validasi independen.Ann Oncol.2021;32: 1167-77.

20. Hanahan D, Weinberg RA.Ciri-ciri penyakit kanker.Sel.2000;100: 57-70.

21. Hanahan D. Ciri khas kanker: dimensi baru.Penemuan Kanker.2022;12:31-46.

22. Schwartzberg L, Kim ES, Liu D, Schrag D. Onkologi presisi: siapa, bagaimana, apa, kapan, dan kapan tidak?Buku Pendidikan Am Soc Clin Oncol.2017: 160-9.

23. Liu H, Meng X, Wang J. Metilasi kuantitatif waktu nyata

deteksi gen PAX1 dalam skrining kanker serviks.Kanker Gynecol IntJ.2020;30:1488-92.

24. Imperiale TF, RansohoffDF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, Lidgard GP, dkk.Tes DNA multitargetstool untuk skrining kanker kolorektal.N EnglJ Med.2014;370: 1287-97.

25. Li J, Li Y, Li W, Luo H, Xi Y, Dong S, dkk.Penentuan posisi panduan

sekuensing mengidentifikasi pola metilasi DNA menyimpang yang mengubah identitas sel dan jaringan pengawasan kekebalan tumor.genom

Res.2019;29: 270-80.

26. Gao Q, LinYP, Li BS, Wang GQ, Dong LQ, Shen BY, dkk.Deteksi multi-kanker yang tidak mengganggu dengan sirkulasi sequencing metilasi DNA bebas sel (THUNDER): studi pengembangan dan validasi independen.Ann Oncol.2023;34: 486-95.

27. Dong S, Li W, Wang L, Hu J, Lagu Y, Zhang B, dkk.Gen yang berhubungan dengan histon mengalami hipermetilasi pada kanker paru-paru dan hipermetilasi

HIST1H4F dapat berfungsi sebagai biomarker pan-kanker.Res Kanker.2019;79: 6101-12.

28. HeijnsdijkEA, Wever EM, AuvinenA, Hugosson J, Ciatto S, Nelen V, dkk.Efek kualitas hidup dari skrining antigen spesifik prostat.N EnglJ Med.2012;367: 595-605.

29. LuzakA, Schnell-Inderst P, Bühn S, Mayer-Zitarosa A, Siebert U. Efektivitas klinis tes biomarker skrining kanker yang ditawarkan sebagai layanan kesehatan berbayar sendiri: tinjauan sistematis.Kesehatan Masyarakat Eur J.2016;26: 498-505.

30. Dong S, Lu Q,Xu P, Chen L, Duan X, Mao Z, dkk.

PCDHGB7 hipermetilasi sebagai penanda khusus kanker universal dan penerapannya dalam skrining kanker serviks dini.Klinik Terjemahan Med.2021;11: e457.

31. Yuan J, Mao Z, Lu Q,Xu P, Wang C, Xu X, dkk.PCDHGB7 hipermetilasi sebagai biomarker untuk deteksi dini kanker endometrium pada sampel sikat endometrium dan kerokan serviks.Biosci Mol Depan.2022;8: 774215.

32. Dong S, Yang Z,Xu P, Zheng W, Zhang B, Fu F, dkk.Saling membantu

modifikasi epigenetik eksklusif pada SIX6 dengan hipermetilasi untuk penelusuran stadium prakanker dan kemunculan metastasis.Target Transduksi Sinyal Ada.2022;7: 208.

33. Mutasi Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. KRAS: dari tidak dapat diobati menjadi dapat diobati pada kanker.Target Transduksi Sinyal Ada.2021;6: 386.

34. Belinsky SA, Nikula KJ, PalmisanoWA, MichelsR, SaccomannoG, GabrielsonE, dkk.Metilasi p16 (INK4a) yang menyimpang merupakan kejadian awal pada kanker paru-paru dan merupakan biomarker potensial untuk diagnosis dini.Proc Natl Acad Sci AS SA.1998;95: 11891-6.

35.Robertson KD.Metilasi DNA dan penyakit manusia.Nat Rev Genet.2005;6: 597-610.

36. WentzensenN, Walker JL, Gold MA, Smith KM, ZunaRE,

Mathews C, dkk.Biopsi ganda dan deteksi prekursor kanker serviks pada kolposkopi.J Klinik Oncol.2015;33: 83-9.

37. De Strooper LM, Meijer CJ, Berkhof J, Hesselink AT, Snijders

PJ, Steenbergen RD, dkk.Analisis metilasi FAM19A4

gen dalam kerokan serviks sangat efisien dalam mendeteksi serviks

karsinoma dan lesi CIN2/3 lanjut.Kanker Sebelumnya Res (Phila).2014;7: 1251-7.

38. AA Thailand, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF, Heist RS.Kanker paru-paru.Lanset.2021;398: 535-54.

39. Grunnet M, Sorensen JB.Antigen karsinoembrionik (CEA) sebagai penanda tumor pada kanker paru.Kanker paru-paru.2012;76: 138-43.

40. Kayu DE, KazerooniEA, Baum SL, EapengA, EttingerDS, Hou L, dkk.Skrining Kanker Paru, Versi 3.2018, Pedoman Praktik Klinis NCCN dalam Onkologi.J Natl Kompr Canc Netw.2018;16: 412-41.

41. Masyarakat Kanker Amerika.Fakta & angka kanker.Atlanta, GA, AS: Masyarakat Kanker Amerika;2023 [diperbarui 2023 1 Maret;dikutip 2023 Agustus 22].

42. FonthamETH, Serigala AMD, Gereja TR, EtzioniR, Bunga CR,

Herzig A, dkk.Skrining kanker serviks untuk individu dengan risiko rata-rata: pembaruan pedoman tahun 2020 dari American Cancer Society.Klinik Kanker J CA.2020;70: 321-46.

43. Clarke MA, Long BJ, Del Mar MorilloA, Arbyn M, Bakkum-Gamez JN, Wentzensen N. Asosiasi risiko kanker endometrium dengan perdarahan pascamenopause pada wanita: tinjauan sistematis dan meta-analisis.Med Magang JAMA.2018;178: 1210-22.

44. Jacobs I, Gentry-MaharajA, Burnell M, ManchandaR, Singh N,

Sharma A, dkk.Sensitivitas pemeriksaan USG transvaginal

untuk kanker endometrium pada wanita pascamenopause: studi kasus-kontrol dalam kohort UKCTOCS.Lancet Oncol.2011;12:38-48.

45. BabjukM, Burger M, CompératEM, Gontero P, MostafidAH,

PalouJ, dkk.Pedoman Asosiasi Urologi Eropa tentang Kanker Kandung Kemih Non-invasif Otot (TaT1 dan Karsinoma In Situ) -

Pembaruan 2019.Euro Urol.2019;76: 639-57.

46. ​​Aragon-Ching JB.Tantangan dan kemajuan dalam diagnosis, biologi, dan pengobatan karsinoma saluran atas dan kandung kemih urothelial.Urol Onkol.2017;35: 462-4.

47. Rizvi S, KhanSA, Hallemeier CL, Kelley RK, Gores GJ.

Kolangiokarsinoma – konsep dan strategi terapi yang terus berkembang.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 95-111.

48. Ye Q, Ling S, Zheng S, Xu X. Biopsi cair di hepatoseluler

karsinoma: sel tumor yang bersirkulasi dan DNA tumor yang bersirkulasi.Kanker Mol.2019;18: 114.

49. Zhang Y, Yao Y, Xu Y, Li L, Gong Y, Zhang K, dkk.Pan-kanker

mengedarkan deteksi DNA tumor pada lebih dari 10.000 pasien Tiongkok.Nat Komuni.2021;12: 11.

50. Eisenhauer EA, Therasse P, BogaertsJ, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, dkk.Kriteria evaluasi respons baru pada tumor padat: pedoman RECIST yang direvisi (versi 1.1).Kanker Eur J.2009;45: 228-47.

51. LitièreS, Collette S, de Vries EG, Seymour L, BogaertsJ.RECIST - belajar dari masa lalu untuk membangun masa depan.Nat Rev Clin Oncol.

2017;14: 187-92.

52. Seymour L, BogaertsJ, Perrone A, FordR, Schwartz LH, Mandrekar S, dkk.iRECIST: pedoman kriteria respons untuk digunakan dalam uji coba

pengujian imunoterapi.Lancet Oncol.2017;18: e143-52.

53. PantelK, Alix-Panabières C. Biopsi cair dan sisa penyakit minimal – kemajuan terkini dan implikasinya terhadap penyembuhan.Nat Rev Clin Oncol.2019;16:409-24.

Kutip artikel ini sebagai: Qian C, Zou X, Li W, Li Y, Yu W. Pos terdepan melawan kanker: penanda universal hanya untuk kanker.Obat Biol Kanker.2023;20: 806-815.

doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0313